阿尔茨海默病重新定义？双重朊蛋白病，带来治疗思维的重生

阿尔茨海默伤寒，就是我们时常称的老年性痴呆，这是一个千亿最高级别的市场，十分有如，而且已20年来，依赖疗法性本品了（PS：欧洲各国绿谷上市了一个本品）。众所周知最近5年，大量基于Aβ，Tau各种因素的创本品物，全部折戟沉沙，让人看不却说曙光！却说另据：屡败屡战的千亿级阿尔茨海默伤寒的药企和流行病学数据说明。不少人不以为然：难道传统对阿尔茨海默伤寒的感知与Aβ有关，难道实际上机制是难为的？

最近，诺奖得主Stanley B. Prusiner制作团队在《物理转化医学》时尚杂志上发文[1]，以最新材料十分相似品了百余份人类文明神经系统干标本，辨认单单阿尔茨海默伤寒（AD）高血压脑干内共存β绿豆十分相似蛋白内和tau蛋白内的真核细胞伤寒毒范例。而且奇怪的是，年轻高血压脑干内的tau真核细胞伤寒毒低水平极低，40岁高血压约是90岁高血压脑干内低水平的32倍！

如果AD是一种双重真核细胞蛋白内伤寒，伤寒理成效由真核细胞伤寒毒导致，绿豆蛋白内突起和神灵经纤维与此相关都只是真核细胞伤寒毒的“尸骨”，那么原有的疗法追寻似乎将接踵而至一次天翻地覆的转变。

Stanley B. Prusiner

图源 | UCSF

在说这个研究成果早先，我们先来说说真核细胞伤寒毒吧。

估计大家都还忘了当年那段谈牛光景的日子。疯牛伤寒之奇怪，在于它超的感染力、坚毅的生存力和不太可能十分相似品的远距离。这几点从物理界命名“真核细胞伤寒毒”这个单词开始就不用太大转变。

作为心灵物理界独树一帜的奇葩“生物”，真核细胞伤寒毒好像无敌了。首先它只是有如蛋白内，只凭自身就能让正时常蛋白内伤寒变，显然轻蔑中的心法则；其次真核细胞伤寒毒不太可能从来不，它稳定得不太可能用时值得注意新方法损害，甚至还能在周围环境中的依靠；先前，十分相似品它不太可能于，潜伏期还算长了。

1997年，Stanley B. Prusiner因对真核细胞伤寒毒和真核细胞蛋白内PrP的研究成果授予了诺贝尔药理学或诺贝尔奖。PrP即是疯牛伤寒的不太显然，它引起的其他疾伤寒还包括在其他生物中的的感染性海绵状脑干伤寒（TSEs），以及人类文明中的的克雅氏伤寒（CJD）。

真核细胞伤寒毒导致的海绵状神经系统干

图源 | wiki

但Prusiner忽视，PrP不显然是唯一的真核细胞伤寒毒，肯定还有其他的真核细胞伤寒毒和相应的疾伤寒共存。

举例来说，神灵经冠心病疾伤寒。

根据界定，真核细胞伤寒毒所指的是由宿主区块的蛋白内质的相同顺式，握有自我繁殖能力[2]。那神灵经冠心病疾伤寒或许很确实了，无论是AD的Aβ和tau，还是帕金森伤寒的α-突触核蛋白内，不就是弄螺旋、弄增殖、弄从来不临死脑干蛋白这么个套路么。

事实上，或许有不少研究成果做单单结果，Aβ和tau蛋白内可以在测试生物密切关系彼此间感染，所以物理界们也把AD叫成真核细胞伤寒毒十分相似疾伤寒。不过也是因为只在Laboratory里注意到感染，真实中的不用伤寒例，所以这个“十分相似”表字不好除去。

流行病学证词慢慢地就来了。

2016年前后，两个科研制作团队分别辨认单单，做过硬脑干膜复制[3]和尸源生长激素疗法的高血压，临死大腿内单单现了大量的Aβ溶。是当年的疗法，让他们被Aβ感染了。

tau蛋白内

萤光染色真是人类文明物理史上的最单单色发明！！

图源 | wiki

Prusiner提单单的理论上是，Aβ和tau蛋白内实际上是两种真核细胞伤寒毒，AD是一种双重真核细胞蛋白内伤寒，只是这两种真核细胞伤寒毒感染力还算强、繁殖慢，所以疾伤寒成效缓慢罢了。

为了可验证这个理论上，最直观的纯净是直接量化一下这俩“伤寒毒”的效价。滚以前这是个不太显然的明明。以前研究成果Aβ和tau蛋白内渗入都是用生物模型，耗时很长，显然得几个年末。在这个时间尺度上，取十分相似是不太可能的。

这次，学者用了一种新材料，能够在蛋白中的进行分析方法，短短三天就可以十分相似品单单真核细胞伤寒毒低水平，使取十分相似已是显然。

这个新方法一挺简洁的。先给蛋白里的正时常蛋白内接上橙黄色萤光蛋白内，正时常持续性下肥胖蛋白才会发挥单单均匀的黄绿色，但经过真核细胞伤寒毒感染，蛋白内们就才会异变结团，电子显微镜下可以注意到夜空的橙黄色萤其中的心。直接取十分相似其中的心的分布，就可以量化单单伤寒毒的户外活动风力了。

过程

肥胖蛋白（左方） 真核细胞伤寒毒蛋白（右方）

学者合计拿下了一百多份神经系统干十分相似本，其中的10份是非神灵经系统疾伤寒临死亡高血压的空白对照，7份来自受累核上性麻木（PSP）高血压，3份来自脑部节membrane变性人（CBD）高血压，37份来自散发性AD高血压，47份来自家族性发伤寒AD高血压，3份来自脑干绿豆十分相似血管伤寒（CAA）高血压，8份来自多系统走下坡（MSA）高血压。

这么说伤寒名显然比起陌生人，换个角度，PSP、CBD是tau蛋白内伤寒，CAA是Aβ伤寒，AD两种伤寒理蛋白内都有，MSA则是α-突触核蛋白内伤寒（α-Syn）。

把这些神经系统干十分相似本制做匀浆分别十分相似品三种蛋白内真核细胞伤寒毒活性在此之后，结果倒是颇为分明的。该是tau蛋白内伤寒，那么就只有tau真核细胞伤寒毒活性；该是Aβ伤寒，就Aβ真核细胞伤寒毒热衷于；AD两种真核细胞伤寒毒都有，除MSA之外谁也不干α-Syn真核细胞伤寒毒的明明。

PSP和CBD（蓝），散发AD（橙），家族发伤寒AD两类相同甲基化（橙色、深蓝），散发CAA（绿），家族发伤寒CAA（粉），对照（白）

而且在检验其他冲击因素的时候，学者们辨认单单了一个很奇怪的事情。AD高血压脑干内真核细胞伤寒毒的活性，和高血压的年纪是远大于的！也就是说临死亡年纪越快，真核细胞伤寒毒反而更不热衷于。

左方Aβ右方tau

学者也考虑到，这个关联性显然和表征低水平本身也是有关的，所以又分别十分相似品了Aβ和tau蛋白内的各种可酸性、不必酸性范例的低水平。

Aβ的两种短肽和予以脱水的APP蛋白内，虽然幅度相当大，但也是保持良好随年纪快速增长下滑的。

Tau蛋白内就那时候了。

首先，总的氯化钠tau蛋白内低水平和年纪不用关系；其次，总不酸性性tau蛋白内随年纪快速增长降低；终于，tau真核细胞伤寒毒活性随年纪快速增长下滑；先前，不酸性性磷酸化tau蛋白内（p-tau）——被忽视与流行病学严重高度有关——随年纪快速增长下滑。

根据学者的量化，tau真核细胞伤寒毒和p-tau的放射性至少是十年。举个都是，一个40岁伤寒临死的人，脑干内tau真核细胞伤寒毒的低水平才会是90岁临遇难者的32倍。

不必酸性tau（上） p-tau（下）

这是啥意思呢？就是说啊，疾伤寒成效这个事情，跟真核细胞伤寒毒活性关系比起大，和翻倍了多少神灵经纤维与此相关显然不用啥关系啊！

按这个明白，针对β绿豆蛋白内突起和神灵经纤维与此相关的疗法就是……

把人类文明的数据和肠道对比一下，结果也是很那时候的。学者记录了两种AD肠道模型的脑干内持续性，大致是这十分相似的：肠道6-9个年末大时单单现神灵经伤寒理学患者，200-300天十分相似品到真核细胞伤寒毒活性，390天左方右方开始单单现绿豆蛋白内突起，732自是真核细胞伤寒毒活性仍在提升。

就……我也不知道说啥。

总被AD震撼，觉得是我们对AD太自以为是。不说别的，研究成果得最深的这两种蛋白内，至今功能仍有争议，特别是Aβ的作用，不可考。有的学者忽视，Aβ的沉积岩实际上毫无意义；有的学者忽视，氯化钠Aβ具有一定的毒性；有的学者忽视，Aβ问题在随之而来tau蛋白内的难为误螺旋。

各别各的传言，也各别各的支持依据。

那么我们能做的，也就是随时被共产感知的将要了。

反驳法学争议的时候，Prusiner时常引用神灵经物理界Bernard Katz的一段话：“有种物理界，如果有得选，宁愿用熟人的也不须他的用语！”[4]

希望你们也总有一天不必被界定。

编辑神灵叨叨

我就在希望啊，真核细胞伤寒毒这么牛逼，甚至能有伤寒临死生物→含水→植物→其他生物这种传播途径，一般般的理化条件转变都从来不不临死，你们说再过个多少年，才会不才会含水灌溉经年累月被真核细胞伤寒毒空气污染呢……希望到了不少；还有文学……

这就是另一个科幻无法无天主人公了

参考资料：

[1] Aoyagi A, Condello C, Stöhr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.